- Регистрация
- 5 Мар 2020
- Сообщения
- 6.793
- Репутация
- 1.015
- Реакции
- 5.761
Когда ТГК взаимодействует с человеческим организмом и вызывает странное покалывание, расслабление мышц и изменение восприятия времени, это происходит не из-за какой-то странной эволюционной причуды. Это происходит потому, что каннабис задействует систему, которую наш организм развил задолго до того, как человек соприкоснулся с коноплёй. Эта система называется эндоканнабиноидной системой — сокращённо ЭКС — и является одной из самых удивительных и сложных регуляторных сетей, когда-либо созданных в биологии. Немногие другие физиологические системы одновременно влияют на такое количество фундаментальных процессов: боль, настроение, голод, сон, иммунный ответ, память и репродукция. И немногие системы оставались без внимания так долго.
Лишь в конце 1980-х и начале 1990-х годов ученые открыли эндоканнабиноидную систему (ЭКС) — парадоксальным образом, в процессе поиска объяснения того, почему ТГК вообще оказывает какое-либо воздействие. Они обнаружили нечто гораздо большее, чем просто объяснение эйфории. Они наткнулись на универсальную систему коммуникации, глубоко укоренившуюся в функционировании почти каждого органа, систему, которая функционирует в организме миллионы лет, используя собственные каннабиноиды, рецепторы и специфические ферменты. В этой статье объясняется, как устроена эта система, что она делает и почему понимание ЭКС актуально для всех, кто всерьез интересуется каннабисом, медициной или здоровьем.
Что такое эндоканнабиноидная система?
Эндоканнабиноидная система является частью нервной системы и состоит из трех основных элементов: каннабиноидных рецепторов, эндоканнабиноидов (т. е., каннабиноидов природного происхождения) и ферментов, которые производят и расщепляют эти сигнальные вещества. Вместе эти три компонента образуют высокодинамичную сеть, которая постоянно активна и взаимодействует с бесчисленным множеством других систем организма.Термин «эндоканнабиноид» состоит из слов «эндо» (греч. «внутри») и «каннабиноид» — обозначающих вещества, вырабатываемые организмом и структурно и функционально схожие с каннабиноидами конопли. Название несколько вводит в заблуждение, поскольку система получила свое название не потому, что каннабис ее изобрел, а потому, что растительный каннабиноид ТГК использовался в качестве ключа для поиска соответствующего замка в человеческом организме. Замок всегда был там; он просто ждет своего природного ключа.
Фундаментальную функцию эндоканнабиноидной системы (ЭКС) можно суммировать одним словом: гомеостаз. Этот термин описывает состояние внутреннего равновесия, которое живые организмы должны активно поддерживать. Температура тела, уровень сахара в крови, концентрация гормонов — все эти параметры постоянно колеблются, и ЭКС помогает поддерживать их в физиологически приемлемом диапазоне. Короче говоря, это главный регулятор. Когда что-то в организме выходит из равновесия, ЭКС вмешивается и противодействует этому.
Открытие этой системы началось в 1988 году, когда нейробиолог Аллин Хоулетт из Университета Сент-Луиса впервые идентифицировал рецепторы CB1 в мозге крыс. Рецептор CB2 был описан в 1993 году. Фактические эндоканнабиноиды — собственные лиганды этих рецепторов в организме — были идентифицированы вскоре после этого: анандамид в 1992 году и 2-арахидоноилглицерол (2-AG) в 1995 году. Всего за несколько лет стало ясно: это фундаментальная биологическая система, которую медицина до этого просто игнорировала.
CB1 и CB2 – каннабиноидные рецепторы в подробностях
Эндоканнабиноидная система (ЭКС) взаимодействует через два основных типа рецепторов, известных как CB1 и CB2. Оба принадлежат к семейству G-белковых рецепторов – одному из самых больших и эволюционно древних семейств рецепторов. Когда эндоканнабиноид или фитоканнабиноид, такой как ТГК, связывается с таким рецептором, внутри клетки запускается сложный сигнальный каскад, в конечном итоге изменяющий поведение клетки.Рецепторы CB1 исключительно плотно распределены по всей центральной нервной системе и являются одними из самых распространенных G-белковых рецепторов в головном мозге. Особенно высокие концентрации обнаруживаются в мозжечке (отвечающем за двигательные навыки и координацию), базальных ганглиях (контроль движений), гиппокампе (память и обучение) и миндалевидном теле (обработка эмоций). Такое распределение объясняет, почему каннабис одновременно влияет на двигательные навыки, ухудшает кратковременную память, может снимать тревогу и изменять эмоциональное состояние — все эти эффекты обусловлены активацией CB1 в различных областях мозга. Рецепторы CB1 также присутствуют в периферической нервной системе, жировой ткани, печени, мышцах и желудочно-кишечном тракте.
Рецепторы CB2 имеют иное распределение. В основном они обнаруживаются на клетках иммунной системы — B-клетках, NK-клетках, тучных клетках и макрофагах, — а также на остеобластах, участвующих в формировании костной ткани, и остеокластах, разрушающих костную ткань. В здоровом мозге рецепторы CB2 встречаются значительно реже, чем рецепторы CB1, но их плотность значительно возрастает во время воспалительных процессов и неврологических заболеваний, что указывает на важную роль в нейропротекторных и иммуномодулирующих процессах. Активация рецепторов CB2 не вызывает психоактивного эффекта; она в основном регулирует воспалительные реакции, иммунные реакции и метаболизм костной ткани.
Помимо CB1 и CB2, эндоканнабиноиды также взаимодействуют с другими рецепторами, включая канал TRPV1 (известный как «рецептор капсаицина»), GPR55 и GPR119. Таким образом, полная картина эндоканнабиноидной системы гораздо сложнее, чем простая дихотомия CB1-CB2, и наука продолжает открывать новые взаимодействия.
Анандамид и 2-AG: собственные сигнальные вещества организма.
Наиболее известными эндоканнабиноидами являются анандамид (арахидонилэтаноламид, или сокращенно AEA) и 2-арахидоноилглицерол (2-AG). Оба вырабатываются «по требованию» — то есть не хранятся заранее, а синтезируются именно тогда, когда организм в них нуждается. Эта обусловленная спросом выработка принципиально отличает эндоканнабиноиды от классических нейромедиаторов, таких как серотонин или дофамин.Анандамид получил свое название от санскритского слова «Ананда», означающего блаженство или внутреннюю радость. Это название не случайно: анандамид связывается преимущественно с рецепторами CB1 и влияет на настроение, регуляцию тревожности, сон и восприятие боли. Это липофильная молекула, которая быстро расщепляется ферментативно — главным образом ферментом жирнокислотной амидгидролазой (FAAH). Короткий период полураспада анандамида объясняет, почему «естественное опьянение» — например, чувство благополучия после интенсивных физических упражнений, долгое время приписываемое эндорфинам, — короче и мягче, чем опьянение, вызванное ТГК. Структурно родственная молекула PEA (пальмитоилэтаноламид) — это еще один липид, подобный эндоканнабиноиду, который играет значительную противовоспалительную роль в собственной системе организма.
2-AG является наиболее распространенным эндоканнабиноидом в головном мозге и связывается с высокой аффинностью как с рецепторами CB1, так и с рецепторами CB2. Он играет центральную роль в модуляции иммунных реакций, в нейропротекторной функции нервных клеток и в ретроградной передаче сигналов между нейронами. 2-AG в основном расщепляется ферментом моноацилглицерол-липазой (MAGL). Ингибиторы этого фермента являются предметом интенсивных фармакологических исследований, поскольку они могут повышать концентрацию 2-AG в организме, не влияя напрямую на связывание с рецепторами.
Ретроградная передача сигнала: когда нейроны говорят в обратном порядке
Одно из наиболее примечательных свойств эндоканнабиноидной системы — это её способность к ретроградной передаче сигналов. В классической нейробиологической модели нервные клетки взаимодействуют в одном направлении: пресинаптическая клетка высвобождает нейромедиатор, который пересекает синаптическую щель и связывается с рецепторами на постсинаптической клетке. Сигнал распространяется вперёд — от передающей клетки к принимающей.Эндоканнабиноиды действуют совершенно противоположным образом. При сильной активации постсинаптическая клетка вырабатывает анандамид, или 2-AG, который затем перемещается обратно через синаптическую щель к пресинаптической клетке и связывается с рецепторами CB1. Результат: пресинаптическая клетка снижает высвобождение нейромедиатора. Этот механизм служит элегантной системой подавления – принимающая клетка, по сути, говорит отправляющей клетке: «Я перегружена, пожалуйста, высвобождай меньше». Таким образом, эндоканнабиноидная система предотвращает чрезмерную стимуляцию нейронов и защищает нервную систему от состояния хронического чрезмерного возбуждения.
Эта ретроградная функция также объясняет, почему эндоканнабиноидная система играет такую важную роль в смягчении стресса, травм и тревоги. Хорошо функционирующая эндоканнабиноидная система, в некотором смысле, является естественным буфером против жизненных бурь. Как показывают современные исследования, хроническое злоупотребление алкоголем или наркотиками может навсегда дестабилизировать эту систему, что имеет далеко идущие последствия для регуляции эмоций и управления стрессом.
Как ТГК и КБД взаимодействуют с эндоканнабиноидной системой
Обсуждение эндоканнабиноидной системы было бы неполным без рассмотрения ТГК и КБД — двух наиболее распространенных каннабиноидов в конопле. Оба взаимодействуют с ЭКС, но принципиально по-разному.ТГК (тетрагидроканнабинол) является частичным агонистом рецепторов CB1 и CB2. По структуре он напоминает собственный анандамид организма, но значительно более липофилен и, следовательно, гораздо более стабилен. В то время как анандамид быстро расщепляется ферментом FAAH после связывания, ТГК остается активным в рецепторе гораздо дольше, вызывая более сильную и длительную стимуляцию. Результатом является хорошо известный психоактивный эффект: изменение восприятия времени, усиление сенсорного восприятия, эйфория, а также — при высоких дозах или у людей с повышенной восприимчивостью — тревога и паранойя. Тот факт, что ТГК активирует те же рецепторы, которые эндоканнабиноидная система (ЭКС) использует для своих повседневных регуляторных функций, объясняет, почему каннабис влияет на так много физиологических процессов одновременно. Более подробную информацию о фармакологии можно найти в нашей статье о фармакодинамике растения каннабис .
КБД (каннабидиол) действует совершенно иначе. Он обладает сравнительно низкой прямой связывающей способностью с рецепторами CB1 и CB2. Вместо этого он действует как отрицательный аллостерический модулятор рецептора CB1: он изменяет структуру рецептора таким образом, что ТГК связывается с ним менее эффективно – что объясняет, почему КБД может ослаблять психоактивные эффекты ТГК. В то же время КБД ингибирует фермент FAAH, тем самым косвенно повышая уровень анандамида в организме. Большее количество анандамида означает более сильную активацию собственной эндоканнабиноидной системы (ЭКС) организма – без прямого внешнего воздействия на рецепторы. Кроме того, КБД взаимодействует с серотониновыми рецепторами, каналом TRPV1 и различными другими целевыми молекулами, что объясняет его широкий спектр фармакологических эффектов. Таким образом, КБД влияет на ЭКС в первую очередь путем модуляции собственных процессов организма, а не посредством прямого связывания с рецепторами, как ТГК.
Эндоксин-субъединица и ее роль в здоровье и болезнях
Эндоканнабиноидная система регулирует впечатляющий спектр физиологических процессов. К ним относятся восприятие и модуляция боли: рецепторы CB1 на периферических ноцицепторах — болевых рецепторах — и в спинном мозге помогают контролировать интенсивность обработки болевых стимулов. Пациенты, получающие медицинский каннабис для лечения боли, в конечном итоге получают пользу от этого механизма. ЭКС также влияет на цикл сна и бодрствования: уровень анандамида повышается вечером, подготавливая организм ко сну, а современные исследования показывают, как нарушение ЭКС может способствовать хроническим проблемам со сном. Регуляция аппетита, модуляция иммунной системы, стабилизация настроения, консолидация памяти и даже плотность костной ткани также находятся под влиянием ЭКС.Роль эндоканнабиноидной системы (ЭКС) в воспалительных процессах особенно интересна. При активации рецепторы CB2 на иммунных клетках подавляют высвобождение провоспалительных цитокинов — веществ-мессенджеров, которые вызывают воспаление. Этот механизм делает ЭКС естественным противовесом чрезмерным иммунным реакциям, таким как те, которые возникают при аутоиммунных заболеваниях, хроническом воспалении или нейродегенеративных процессах. Дыхательная система также получает пользу: как показывают исследования астмы , эндоканнабиноиды могут модулировать воспаление дыхательных путей и влиять на гладкие мышцы бронхов.
Тот факт, что эндоканнабиноидная система (ЭКС) регулирует так много процессов одновременно, имеет важное следствие: нарушения в этой системе могут проявляться в совершенно разных клинических картинах. В то же время, это означает, что каннабис – при правильном использовании – может быть полезен при различных заболеваниях одновременно, не являясь при этом признаком неэффективности или недостаточной специфичности. Это язык, на котором каннабис общается с организмом. И организм понимает его миллионы лет.
Клинический дефицит эндоканнабиноидов: состояние, при котором система выходит из равновесия.
В 2016 году нейробиолог Итан Руссо ввел термин «синдром клинического дефицита эндоканнабиноидов» (СКРЭ). Его гипотеза заключается в том, что некоторые хронические заболевания, которые трудно поддаются лечению и часто оказываются неэффективными при использовании традиционных методов терапии, могут быть, по крайней мере частично, обусловлены недостаточной функцией эндоканнабиноидной системы. Руссо в качестве кандидатов на роль объектов этого синдрома называет мигрень, синдром раздраженного кишечника и фибромиалгию — три состояния, характеризующиеся повышенной болевой чувствительностью, вегетативной дисрегуляцией и высокой сопутствующей психиатрической патологией.Идея не является абстрактной: существуют данные, свидетельствующие о том, что у пациентов с мигренью уровень анандамида в спинномозговой жидкости ниже, чем у здоровых людей. Аналогичные результаты были описаны и при фибромиалгии. Если эндоканнабиноидная система (ЭКС) функционирует неадекватно — будь то из-за генетических вариантов в генах ферментов, хронического стресса или нездорового образа жизни — организм хуже поддерживает гомеостаз. Фитоканнабиноиды из конопли могут служить экзогенными заменителями в таких случаях, поддерживая дефицитную эндогенную систему. Эта статья дает более глубокое понимание концепции клинического дефицита эндоканнабиноидов.
Синдром хронической энцефалопатии (СХЭ) пока не является общепринятым диагнозом, но эта концепция стимулировала исследования. Она побуждает нас рассматривать эндоканнабиноидную систему (ЭКС) не просто как биохимическую диковинку, а как клинически значимую целевую систему для профилактических и терапевтических стратегий. Диета, физические упражнения, стресс и сон влияют на активность ЭКС — факторы, которые в любом случае следует считать основополагающими для любой стратегии в области здравоохранения.
Эндоканнабиноидная система как терапевтическая мишень в современной медицине
В последние годы научное внимание к эндоканнабиноидной системе значительно возросло. Это развитие обусловлено не только интересом к каннабису как лекарственному средству, но прежде всего фундаментальным пониманием того, что ЭКС представляет собой исключительно перспективную фармакологическую мишень, выходящую далеко за рамки использования ТГК или КБД. Исследователи по всему миру разрабатывают вещества, которые специфически модулируют отдельные компоненты системы: ингибиторы ферментов, замедляющие расщепление анандамида, аллостерические модуляторы, точно настраивающие чувствительность рецепторов, и селективные агонисты CB2, подавляющие воспаление без психоактивных побочных эффектов.Исследования нейродегенеративных заболеваний представляются особенно перспективными. Измененные параметры эндоканнабиноидной системы (ЭКС) были описаны при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и рассеянном склерозе – повышенная плотность рецепторов CB2 в воспаленной ткани головного мозга, измененные уровни эндоканнабиноидов и нарушенный ферментативный профиль. Являются ли эти изменения причиной или следствием нейродегенерации, пока окончательно не выяснено. Однако ясно, что ЭКС участвует в этих процессах и потенциально может стать мишенью для воздействия в будущем с целью замедления прогрессирования таких заболеваний.
В центре внимания также оказывается область психических расстройств. Многочисленные исследования показывают тесную связь между депрессией, посттравматическим стрессовым расстройством и тревожными расстройствами и функцией эндоканнабиноидной системы (ЭКС). У пациентов с депрессией часто изменяются уровни анандамида и плотность рецепторов CB1. CBD, повышающий собственную концентрацию анандамида в организме, уже исследуется в клинических испытаниях в качестве анксиолитического средства – без аддиктивного потенциала или седативного эффекта классических анксиолитиков. Это делает ЭКС одной из наиболее обсуждаемых мишеней в психиатрии в ближайшие годы.
Все эти события подчеркивают, почему прочные знания об эндоканнабиноидной системе актуальны для всех, кто использует, назначает или серьезно обсуждает каннабис в медицинских целях. Это не узкоспециализированная тема. Это центральная глава биологии человека — тема, которая долгое время оставалась без внимания, а сейчас изучается с ускоряющейся скоростью.
